藥物動力學(xué)研究方向和意義
藥物動力學(xué)研究的意義在于它在藥學(xué)領(lǐng)域里具有廣泛的應(yīng)用，近年來，藥物動力學(xué)的研究在理論上，實(shí)驗(yàn)方法上和應(yīng)用上都有了飛速的發(fā)展，特別是電子計(jì)算機(jī)的應(yīng)用，推動了藥物動力學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用。
1．藥物動力學(xué)在新藥研制過程中的指導(dǎo)意義：回顧藥物研究的過程，剖析某些類型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物體內(nèi)過程之間的關(guān)系，不難看出藥物動力學(xué)對于指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)的重要意義。在研制一種新藥時(shí)，常常希望通過結(jié)構(gòu)改造來達(dá)到所期待的要求，但是化學(xué)結(jié)構(gòu)改變以后，使藥物體內(nèi)過程亦發(fā)生變化。因此，即要弄清療效關(guān)系，亦必須掌握藥物的理化性質(zhì)與藥物內(nèi)過程之間的關(guān)系，藥物動力學(xué)的原理與方法方法廣泛的用于新藥的研制過程。在設(shè)計(jì)新的化合物時(shí)，參考藥物動力學(xué)參數(shù)，分析藥物結(jié)構(gòu)對參數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)什么基因會改變藥物的吸收和處置的動力學(xué)過程，從中找出規(guī)律，再用以指導(dǎo)新化合物設(shè)計(jì)，就能發(fā)揮藥物動力學(xué)對新藥設(shè)計(jì)的指導(dǎo)作用。藥物結(jié)構(gòu)的改變可以大大改變藥物的動力學(xué)性質(zhì)，巴比妥類藥物就是一個典型的例子，較小結(jié)構(gòu)變化，即可顯著地改變藥物的處置過程。因此，合成一系列具有不同作用特點(diǎn)和不同動力學(xué)參數(shù)化合物，就或找到幾個臨床所需要的藥物。
對于藥物的動力學(xué)研究，不僅可求得這些藥物的動力學(xué)參數(shù)，便于進(jìn)行定量的比較，而且對于由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化所引起體內(nèi)過程改變的影響可做出分析和討論。
我們知道，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定著藥物的理化性質(zhì)，不同結(jié)構(gòu)的藥物，其脂溶性、水溶性、酸堿性、解離度，受酶催化的生化學(xué)反應(yīng)的難易程度都不同。因此，在新藥設(shè)計(jì)中，不論是制備同型物還是前體藥物，通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造，改變了化合物的理化性質(zhì)，都可以使藥物的動力學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變：如改變藥物的脂溶性或水溶性，就可以改變藥物的吸收速率和吸收量，肝臟的首過效應(yīng)，以及藥物的生物利用度；改變藥物的選擇性，就可以改變藥物在組織中的分布、結(jié)合、活化或失活；改變藥物在體內(nèi)的時(shí)間過程，就可以改變藥物的消除，及排泄或代泄速率。從藥物動力學(xué)角度來說，新藥設(shè)計(jì)的目的，就是通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)出使體內(nèi)過程符合臨床需要的藥物，以滿足臨床治療的要求。
2．藥物動力學(xué)在中草藥有效成份研究中的意義：中草藥有效成份的藥物動力學(xué)研究，是對祖國醫(yī)藥學(xué)發(fā)掘、整理、提高的一個嶄新課題，它面廣量大，具有重大的理論和實(shí)用意義。近年來中國中草藥研究工作取得了很大發(fā)展，如水飛薊種子提取的西利賓的藥物動力學(xué)研究。西利賓（Silybin）系水薊素（Silymairin為中草藥水飛薊種子提取的總黃酮）中的主要成份。水飛薊素已應(yīng)用于臨床，對慢性遷延性或慢性活動性肝炎療效較好，亦未發(fā)現(xiàn)副作用或毒性反應(yīng)。近年來的研究證明，水飛薊素還有明顯降低血清膽固醇及降低肝臟脂質(zhì)沉積作用。為使臨床用藥方案合理化，并進(jìn)一步探討其降低脂保肝作用機(jī)理，有必要對其藥動力學(xué)特性進(jìn)行研究。經(jīng)雄性大兔靜脈注射西利賓100mg/kg動物實(shí)驗(yàn)表明，符合開放式雙室模型特征。
3．藥物動力學(xué)在藥理學(xué)研究中的重要地位：我們知道，藥理學(xué)（Pharmacology）是研究藥物和生活機(jī)體相互作用的一門科學(xué)。它一方面研究藥物對機(jī)體的作用；另一方面研究機(jī)體對藥物的影響。因此藥理學(xué)常被分為藥效動力學(xué)（Pharmacodynamics）和藥物動力學(xué)（Pharmacokinetics）兩大部分。早在40年代后期，Brid就發(fā)現(xiàn)，藥物的藥理作用可以用血藥濃度來說明。藥物的藥理作用強(qiáng)度多與作用部位的藥物濃度有關(guān)。藥物在血液中的濃度又常反映作用部位的濃度。藥物治療的關(guān)鍵就在于使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。
然而，體內(nèi)藥物濃度由各種途徑的消除，不會總是保持不變的，而是隨時(shí)間變化而變化，最終從體內(nèi)消除。為反映這種變化，把血藥濃度變化繪成“血藥濃度-時(shí)間”曲線。有了這一曲線，通過數(shù)學(xué)模型的處理，可得到各種動力學(xué)參數(shù)。從曲線中可以確定藥物濃度的最大值，達(dá)到最大值所需的時(shí)間，出現(xiàn)有效濃度和維持有效濃度的時(shí)間，計(jì)算藥物的生物半衰期，反映藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代泄和排泄特點(diǎn)等。
根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)研究，得出血藥濃度與藥物作用關(guān)系的下述三個觀點(diǎn)：
①藥物作用與血藥濃度的關(guān)系比劑量關(guān)系更密切；
②不同個體要達(dá)到相同血藥濃度所需劑量有很大差異；
③差正常動物對某種藥物和受體部位之間的個體差異很小，血藥濃度相同，在不同動物出現(xiàn)的作用亦相似。
例如，速尿的利尿作用強(qiáng)度與血藥濃度之間存在著密切關(guān)系。靜脈注射速尿以后，不論是尿流量還是Na+排出量的對數(shù)值，都與血藥濃度的對數(shù)值存在著良好的線性關(guān)系。因此，研究不同時(shí)間血藥濃度的變化，在估價(jià)藥的治療作用和毒副作用方面具有重要的意義。
4．藥物動力學(xué)對臨床用藥的指導(dǎo)意義：藥物動力學(xué)與臨床藥學(xué)相結(jié)合，產(chǎn)生了臨床藥物動力學(xué)（clinical pharmacokinctics），主要是研究實(shí)現(xiàn)臨床給藥方案個體化，包括給藥劑量、給藥間隔時(shí)間、給藥途徑以及劑型的選擇等方面的內(nèi)容。是國外臨床藥學(xué)研究生及臨床師的培養(yǎng)計(jì)劃中必不可少的課程之一。
在臨床給藥方案設(shè)計(jì)中，藥物劑量的確定，若給藥劑量太小，則無效；劑量太大，則容易引起中毒。究竟多大劑量適宜，需要藥物動力研究，方能作出正確的回答。又如多劑量給藥時(shí)，給藥間隔時(shí)間的確定，給藥間隔時(shí)間長則不能保持體現(xiàn)內(nèi)有效的血藥濃度；若給藥時(shí)間過短，不僅用藥過頻很不方便（特別是注射給藥），還容易造成體內(nèi)藥物蓄積中毒。如果根據(jù)藥物動力學(xué)研究，知道藥物的生物半衰期或平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度或最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度等參數(shù)，則有助于臨床醫(yī)師，藥師用動力學(xué)方法設(shè)計(jì)出給藥間隔，負(fù)荷劑量，維持劑量等科學(xué)的給藥方案，特別是器官病變患者給藥方案設(shè)計(jì)，通過血藥濃度監(jiān)測實(shí)現(xiàn)給藥方案個體化，象“量體裁衣”一樣，具有重要意義。
藥物動力學(xué)的理論和參數(shù)對臨床合理用藥的指導(dǎo)作用是多方面的，例如，曾被臨床廣泛應(yīng)用的三磺片（ST、SD、SM2各0.167g制成0.5g的片劑，和三磺合劑ST、SD、SM2各取3.3%，制成10%的混懸液）。近年來，經(jīng)藥物動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這三種磺胺聯(lián)合應(yīng)用由于三種藥物的生物半衰期和血漿蛋白結(jié)合率相差懸殊，很難保持體內(nèi)有效血藥濃度。藥物的t1/2短，從體內(nèi)消除的快，t1/2長，很難保持體內(nèi)有效血藥濃度。再則三種磺胺血漿蛋白結(jié)合率相差很大，聯(lián)合應(yīng)用以后，將發(fā)生競爭性結(jié)合，結(jié)合率大的SM2奪走了血漿蛋白，結(jié)合率小的SD，在血液中呈游離狀態(tài)，達(dá)到作用部位后，使其作用強(qiáng)度和副作用大大增強(qiáng)，從以上分析可以看出，三種磺胺聯(lián)合應(yīng)用，很難保持有效血藥濃度，因此，結(jié)合其生產(chǎn)和應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行重新估價(jià)，現(xiàn)已停止使用。
5．藥物動力學(xué)在藥劑學(xué)、生物藥劑學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域中的重要地位：藥物動力學(xué)與藥劑學(xué)相結(jié)合，產(chǎn)生的生物藥劑學(xué)（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素和生物因素與藥效關(guān)系的一門科學(xué)。其研究目的在于通過制劑的生物藥學(xué)研究所提供的資料，可以正確地評價(jià)藥物制劑的質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的劑型，制劑工藝為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，保證臨床用藥的安全性的有效性。在長期的臨床用藥工作中，人們常常發(fā)現(xiàn)，同一藥物制劑的不同藥廠出品，或同一藥廠同一制劑的不同批號之間，療效相差很大。國外也有類似的報(bào)道，1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一致很好。后來，有人將處方中的輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，結(jié)果臨床應(yīng)用時(shí)連續(xù)發(fā)生中毒事件，是什么原因呢？引起人們特別注意。經(jīng)藥物動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，將處方中的CaSO4改為乳糖以后，壓制的片劑體外釋放和體內(nèi)吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生中毒事件。1964年有報(bào)道，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的沷尼松片劑，劑量達(dá)到原來的4倍亦不顯效。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無效片劑釋放一半所需的時(shí)間，即T50為173分鐘；有效片劑釋放一半，即T50為4.3分鐘。但此兩種片劑崩解時(shí)限為2.5分鐘。大量事實(shí)證明，片劑崩解了，但藥物不一定能夠完全釋放。片劑釋放問題，必然影響藥物的吸收和臨床療效。在過去的藥典中規(guī)定，片劑的崩解時(shí)限是只要在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，能通過10目篩，即崩解到顆粒小于1.6mm即為合格。但是，大多數(shù)藥物要以分子狀態(tài)才能吸收，那么，從1.6mm再繼續(xù)分散到可以吸收的分子狀態(tài)，還要經(jīng)過漫長的過程，藥典規(guī)定的崩解實(shí)驗(yàn)已經(jīng)無能為力了。因此，近年來，世界各國及中國新藥典對片劑和膠囊劑的部分產(chǎn)品都提出了釋放度的要求，國外部分片劑還提出了生物利用度的要求。實(shí)踐證明，“唯有結(jié)構(gòu)決定療效”的概念，現(xiàn)在看來，已經(jīng)不完全正確了。因此，如何評價(jià)藥物的療效和制劑質(zhì)量等重要工作，僅僅依靠原有的經(jīng)驗(yàn)，顯然是不夠的，必然聯(lián)系藥物動力學(xué)的原理與方法，作進(jìn)一步的研究工作。
70年代中期，藥物動力學(xué)應(yīng)用于藥劑學(xué)以來，首先是在生物利用度和長效制劑的設(shè)計(jì)方面。有關(guān)生物利用度的專著和綜述已有不少，美國藥學(xué)會雜志（J Am Pharm Assoc）在1975~1976年間，曾連載10多種藥品的生物利用度專論，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四環(huán)素、苯妥英鈉、沷尼松、氨芐青霉素、氫氯噻嗪、氫沷尼松、藥霉素、華法令、保泰松、磺胺異惡唑等。國內(nèi)近年來也進(jìn)行了大量工作，如強(qiáng)的松龍片劑與滴丸劑、撲熱息痛片劑及四種型的比較，阿期匹林片劑及栓劑、氨茶堿片劑及栓啶栓劑、苯妥英鈉片劑、核黃素片劑、氫氯噻嗪片劑、SMZ片劑等。生物利用度研究中，按給藥次數(shù)，有單次給藥和多次給藥多種；按被測體液分，常用血藥濃度與尿藥濃度法兩種。者需要依據(jù)藥物動力學(xué)的原理對實(shí)驗(yàn)作合理設(shè)計(jì)，并對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
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