我國(guó)學(xué)者在造血干祖細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的機(jī)制研究方面取得進(jìn)展
圖 胚胎肝細(xì)胞通過分泌Fetuin-A蛋白維持造血干祖細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性
在國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（批準(zhǔn)號(hào)：81920108005、U23A20417、81730007、31872842、91442106）等資助下，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院洪登禮教授研究團(tuán)隊(duì)，在揭示胚胎發(fā)育組織維持干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性及其疾病起源的機(jī)制研究方面取得進(jìn)展。研究成果以“胎肝細(xì)胞通過胎球蛋白A保護(hù)造血干祖細(xì)胞的基因組（Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A）”為題，于2024年12月4日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08307-x。
在胚胎發(fā)育階段，三胚層細(xì)胞的大量增殖分化是形成多樣化功能性細(xì)胞類型及組織器官的關(guān)鍵過程。在此過程中，維持組織干細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性是一個(gè)至關(guān)重要的挑戰(zhàn)。目前尚不清楚發(fā)育器官組織如何形成微環(huán)境并傳遞信號(hào)，進(jìn)而激活干細(xì)胞內(nèi)源性的基因組穩(wěn)定性機(jī)制。此外，若失去該保護(hù)機(jī)制又是如何導(dǎo)致發(fā)育相關(guān)疾?。ㄈ鐑和[瘤）的發(fā)生，也亟待研究。
研究團(tuán)隊(duì)建立肝細(xì)胞示蹤和敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在胎肝（胎兒最主要的造血組織）發(fā)育的早期，大量造血干祖細(xì)胞（haematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）由胎盤遷移至胎肝，因?yàn)楦渭?xì)胞數(shù)量少使得剛遷入的HSPCs得不到有效的微環(huán)境保護(hù)，導(dǎo)致其基因組不穩(wěn)定；在受到基因毒性物質(zhì)刺激時(shí)，易產(chǎn)生DNA斷裂和突變，啟動(dòng)白血病的發(fā)生。隨著胎肝發(fā)育進(jìn)行，肝細(xì)胞數(shù)量增多，HSPCs的基因組穩(wěn)定性增強(qiáng)。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞分泌的胎球蛋白A（fetuin-A）結(jié)合到HSPC表面的Toll樣受體（Toll-like receptor 4，TLR4）受體，激活TLR4-MYD88-bZIP通路，上調(diào)核酸解旋酶BLM的表達(dá)，從而解除HSPCs因DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄中產(chǎn)生的R-loops結(jié)構(gòu)，維持HSPCs的基因組穩(wěn)定性。若小鼠敲除Fetua基因后，相關(guān)基因復(fù)制轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的R-loops水平顯著增高，小鼠對(duì)白血病明顯易感。在人類胎肝中同樣驗(yàn)證了上述保護(hù)機(jī)制，低濃度fetuin-A與兒童白血病的發(fā)生密切相關(guān)。
研究揭示了胎肝細(xì)胞維持造血干祖細(xì)胞基因組穩(wěn)定性的關(guān)鍵作用機(jī)制，研究成果不僅為深入研究發(fā)育疾病的發(fā)病機(jī)制和預(yù)防策略提供了理論支撐和實(shí)驗(yàn)證據(jù)，而且為預(yù)測(cè)和預(yù)防兒童白血病的診斷工具和治療藥物研發(fā)提供了科學(xué)基礎(chǔ)。
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