杭州質(zhì)譜大會系列訪談之一：陳洪淵院士

2021.10.20

——中國質(zhì)譜儀實現(xiàn)從買到造數(shù)學函數(shù)預測未來創(chuàng)新方向

　　分析測試百科網(wǎng)訊中國物理學會質(zhì)譜分會成立40年來，推進了我國在質(zhì)譜方法、技術(shù)與應用等方面的快速發(fā)展。在國際上，自質(zhì)譜法誕生以來，在儀器制造、離子化方式、質(zhì)量分離分析器和應用等方面已有7次，共11名科學家和工程師獲得了諾貝爾獎。

　　目前，質(zhì)譜在我國各個領域的應用成果如雨后春筍，我國質(zhì)譜儀器研發(fā)制造蒸蒸日上，質(zhì)譜科技人員與日劇增，我國質(zhì)譜的科研水平飛速提升，質(zhì)譜學會的影響力迅速擴大。質(zhì)譜像一顆璀璨的星辰，正將它的光芒射進各個科研與應用領域。

　　時值質(zhì)譜分成立40年，分析測試百科網(wǎng)采訪了質(zhì)譜分會前任理事長、南京大學陳洪淵院士，他回首了質(zhì)譜分會成立40年間中國質(zhì)譜的發(fā)展之路，表達了對質(zhì)譜儀中國造的殷切期望，并構(gòu)建數(shù)學函數(shù)指出質(zhì)譜未來的創(chuàng)新方向。

　　在2020年中國質(zhì)譜學術(shù)大會來臨之際，陳洪淵院士歡迎大家參加于2021年12月3-7日在浙江省杭州市參加中國質(zhì)譜界學術(shù)盛會。

中國物理學會質(zhì)譜分會理事長，南京大學陳洪淵院士

質(zhì)譜應用日益廣泛從買質(zhì)譜儀到造質(zhì)譜儀

　　我國著名科學家錢學森講過：“發(fā)展高新技術(shù)，信息技術(shù)是關(guān)鍵，信息技術(shù)包括測量技術(shù)、計算機技術(shù)和通信技術(shù)，而測量技術(shù)是關(guān)鍵和基礎?！?測量是科學發(fā)現(xiàn)的眼睛，沒有測量，就沒有數(shù)據(jù)。對于質(zhì)譜來說，它綜合運用了物性的電子傳遞、截面上的電子反應、光譜的能量躍遷、物質(zhì)的遷移，融合了自然界運轉(zhuǎn)的各種物理過程。因此，質(zhì)譜是非常有用的測量手段。

　　從應用來看，質(zhì)譜是運用各種物理過程最綜合的儀器。最初質(zhì)譜應用集中在同位素分離、地質(zhì)勘探、考古等領域；現(xiàn)在已廣泛應用于材料科學、能源科學、環(huán)境科學、生命科學、醫(yī)學研究到臨床醫(yī)學等各種領域。大約20年前，隨著各種組學研究的興起和綜合國力的提升，質(zhì)譜研究和應用在國內(nèi)迅速發(fā)展，主要集中在有機質(zhì)譜, 生物質(zhì)譜等方向。從基礎科學硏究到新冠病毒的蛋白質(zhì)和糖基化結(jié)構(gòu)鑒定等前沿熱點，質(zhì)譜學發(fā)揮著日益重要的作用。

　　過去有種論調(diào)：造船不如買船，買船不如租船；但是不會造船，哪來航空母艦？現(xiàn)在我們不僅要自己造船，也要自己造儀器。過去很長一段時間由于各種原因我們都是買別人的質(zhì)譜儀，而我們現(xiàn)在要開始造質(zhì)譜儀了。

　　去年在上海召開的一次儀器儀表學會會議上我說：中國要用制造原子彈的精神來制造質(zhì)譜儀。有一位工程院院士說：陳先生，造原子彈不易，造質(zhì)譜儀更難！為什么？制造原子彈最重要的是將U235和U238分離，但原子彈爆炸是一次性而不需要重復的；而質(zhì)譜儀每個部件都強調(diào)重復性好，要求關(guān)鍵部件能穩(wěn)定重復一萬次甚至十幾萬次。我國原子彈、航空航天已達世界領先水平眾所周知，但現(xiàn)在我國質(zhì)譜儀尤其是在重復和穩(wěn)定性能上還與國際先進水平有一定差距。

　　如今，無論怎樣我們都要迎難而上，迎頭趕上；我相信總有一天會達到世界一流水平。近10年來我們加快了腳步，已能夠制造離子阱、四極桿、飛行時間等比較高端的質(zhì)譜儀，質(zhì)譜亦已在眾多應用領域得到了廣泛的應用，從食品安全到環(huán)境和大氣監(jiān)測，從醫(yī)藥研究到臨床質(zhì)譜分析等?？傮w上，中國已經(jīng)是一個質(zhì)譜研究和應用的大國。

　　測量是科學的眼睛，我們一定要改變大多數(shù)高端儀器依賴進口的狀況，并把中國制造變?yōu)橹袊窃?。中國在過去幾十年擁有了原子彈、航空母艦、宇宙飛船，這些科技各有各的難處。而質(zhì)譜儀器與這些不同，它需要極高的精密度和準確度。陳院士表示：“別看這個不大的儀器能放在臺子上，但制造它的難度、精度、創(chuàng)新關(guān)鍵指標很多。但我相信航空、航天能解決難題，精密儀器這一關(guān)一定能闖過去?！?/p>

　　未來，陳院士期待著能有越來越多的先進性能的國產(chǎn)質(zhì)譜儀器，期待著有能與進口儀器媲美的國產(chǎn)質(zhì)譜儀器。從“中國制造”到“中國智造”；國產(chǎn)質(zhì)譜儀器能走出國門，還要在國際市場中占據(jù)一定的份額。他相信中國的空間站和外太空探測器上都已有國產(chǎn)質(zhì)譜儀；還期望國產(chǎn)質(zhì)譜儀在面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康上做出更多卓越的貢獻。

三單一成像：質(zhì)譜技術(shù)的前沿應用

　　陳院士回顧與質(zhì)譜相關(guān)的工作時表示：南京大學在艱苦的環(huán)境中建立了《生命分析化學國家重點實驗室》，是從非常弱小狀態(tài)慢慢發(fā)展為國家重點實驗室。

　　有人問：生命大還是生物大？陳院士的回答是生物是物種，生命是過程，過程更復雜。

　　在國家自然科學基金委員會（由教育部推薦）重大科研儀器研制項目“單細胞時空分辨分子動態(tài)分析系統(tǒng)”支持下，南京大學陳洪淵院士領銜的科研團隊聯(lián)合清華大學、東南大學、中國醫(yī)學科學院藥物研究所等課題組，融合電化學、光譜和質(zhì)譜方法于一體在單細胞分析中發(fā)揮各自獨特與綜合的優(yōu)勢，成功研制成世界上第一臺“單細胞時空分辨分子動態(tài)分析系統(tǒng)”。

　　該儀器具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，成功解決了細胞內(nèi)分子反應動態(tài)過程高時空分辨以及微弱信號精準提取的難題，為我國占領單細胞分析領域的學科高地，揭示生命過程的化學本質(zhì)，實現(xiàn)從跟跑到領跑的戰(zhàn)略性跨越提供了先進的分析方法和強有力的研究工具。

　　該系統(tǒng)綜合運用電化學、光譜、質(zhì)譜方法，測量單細胞的散熱過程，使用兩個納米粒子，用激光加熱一個粒子，當熱量傳導到另一個細胞，激光反射回來后測量細胞內(nèi)溫度的變化獲得成功。目前正在利用自制質(zhì)譜儀，研究病毒如何進入細胞，如何引起細胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，從發(fā)高燒到自己退燒，研究細胞從健康到生病、感染、康復等的應激過程；通過研究病毒感染、人體溫度變化與疾病的關(guān)系，未來還將指導新藥研發(fā)。從納米粒子到尺寸相差1000倍的幾十微米級的單細胞，研究攻克了許多技術(shù)難關(guān)。

　　陳院士團隊目前進行多項質(zhì)譜相關(guān)的研究工作，如：研制極紫外（VUV）激光解吸電離質(zhì)譜成像裝置，利用VUV直接電離生物分子，電離碎片遠低于二次電離質(zhì)譜（SIMS），利于分子結(jié)構(gòu)的精確重構(gòu)，成像分辨率已達300納米，深度分辨率可達15納米；與單細胞超控技術(shù)相結(jié)合，發(fā)展單細胞質(zhì)譜分析技術(shù)；與質(zhì)譜相關(guān)的分離、富集和標記等樣品前處理技術(shù)，發(fā)展組學分析和臨床分析質(zhì)譜新技術(shù)；引入等離子激元效應，發(fā)展新穎的離子化技術(shù)實現(xiàn)對糖類化合物的質(zhì)譜鑒定和異構(gòu)體解析；發(fā)展新穎高效的離子化基質(zhì)，發(fā)展質(zhì)譜成像的新技術(shù)等工作。

構(gòu)建函數(shù)詮釋和預測質(zhì)譜重大創(chuàng)新

　　談到質(zhì)譜方法與技術(shù)未來的發(fā)展，陳院士首先回顧了質(zhì)譜儀及其相關(guān)研究，迄今七次共有11名科技專家獲得諾貝爾獎。1）1906年物理學家Thomson藉測量‘荷/質(zhì)’比發(fā)現(xiàn)了電子而獲物理諾獎；2）1922年其學生Aston將測量‘荷/質(zhì)’比改為‘質(zhì)/荷’比，從而發(fā)現(xiàn)同位素而獲化學諾獎；3）1939年勞倫斯提出FT-ICR 質(zhì)量分離器而獲物理學諾獎；4) 1986年美籍華人李遠哲因利用交叉分子束研究化學反應動力學成果而獲化學諾獎；5）1989年Dehmelt與Paul 因提出離子阱質(zhì)譜而獲物理學諾獎；以上均屬基本理論與儀器構(gòu)建范疇。6) 1996年Robert F. Curl Jr. , Sir Harold W. Kroto 與 Rechard E. Smallery三人用質(zhì)譜發(fā)現(xiàn)了C60 而同獲化學諾獎（這是質(zhì)譜對材料科學的貢獻）；7) 2002年 Fenn 與 Tanaka 分別用ESI（電噴霧）與MALDI（基質(zhì)輔助激光解離技術(shù)）離子化而同獲化學諾獎。

　　有理由預期：未來利用質(zhì)譜法的研究成果而得諾獎的機會還在等著我國科學家呢！

　　前面討論的主要是質(zhì)譜儀的構(gòu)建，我們必須持續(xù)前行；關(guān)于質(zhì)譜學的應用研究，領域更為寬廣，前途更加光明。在質(zhì)譜發(fā)展的過程中物理和化學密不可分。未來質(zhì)譜發(fā)展的大趨勢是持續(xù)擴大其應用；但我國仍須勵堅持制造高端質(zhì)譜儀并趕超世界一流水平的目標；尤其是企業(yè)部門更是責無旁貸，并建議政府有關(guān)部門鼎力支持。

　　質(zhì)譜涉及質(zhì)量分離分析器的核心技術(shù)、以及離子化、檢測器等各方面。陳院士展示了一個質(zhì)譜構(gòu)建函數(shù)，其中紅字變化的參數(shù)均獲得了諾貝爾獎，但有的方程還沒有解出來，用這樣的思路還大有發(fā)展空間。

　　該函數(shù)的意義為：如果用數(shù)學和各種方法結(jié)合，將大幅加強認知速度和強度，解決各種科學問題相當于求解數(shù)學方程。比如，陳院士提出的三單一成像，單顆粒單細胞單分子加上細胞成像，一層一層用質(zhì)譜解析，階梯式地研究細胞的結(jié)構(gòu)功能，同時綜合運用質(zhì)譜、光譜、電化學等方法進行單細胞研究。

　　設投影函數(shù)P（受聲、光、磁，基底材料、幾何結(jié)構(gòu)等物理外場影響，以ε代表），I （同樣受上述諸物理外場等影響，以u代表），A（同樣受上述諸物理外場等影響，以v代表），D （內(nèi)容同上，以w代表）。P, I, A, D分別代表質(zhì)譜儀的樣品前處理、離子化器、質(zhì)量分離分析器、檢測器。各種物理外場對各部分的影響分別由ε、u、v、w來代表。因此，以時域（變量t）與空域（變量x、y、z）可以建立一個質(zhì)譜儀的數(shù)理模型，用來概括質(zhì)譜方法的內(nèi)涵，從而統(tǒng)籌合理規(guī)劃、布局質(zhì)譜儀的最佳設計。以下的投影函數(shù)P、I、A、D都是時、空域中各基本物理參量的函數(shù)，它們具有一定的共同特性，抓住這些基本特性，構(gòu)建和組合這些基本特性將是質(zhì)譜學設備和原理創(chuàng)新的源泉。

　　質(zhì)譜構(gòu)建函數(shù)

　　F_質(zhì)譜 = DAIP 樣品特性形成質(zhì)譜峰的總投影函數(shù)

　　D為檢測器上產(chǎn)生的時空質(zhì)譜峰投影函數(shù)，

　　A為分離分析器上產(chǎn)生的時空質(zhì)譜峰投影函數(shù)，

　　I 為離子化器上產(chǎn)生的時空質(zhì)譜峰投影函數(shù)，

　　P為樣品前處理時產(chǎn)生的時空質(zhì)譜峰投影函數(shù)。于是有：

　　P: 前處理

　　I: 離子化器

　　A: 分離分析器

　　D: 檢測器

　　研究者的核心工作是通過恰當?shù)淖儞Q，使不同物質(zhì)在時空域產(chǎn)生顯著的差異性。上式中，ε，u，υ，ω分別代表各種外部物理場（如光、電、磁……等對P，I，A和D施加的影響）?；谏鲜鐾队昂瘮?shù)，陳院士團隊主要從優(yōu)化離子化器（I）和分離分析器（A）兩個方面入手，研制成一種全新的基于VUV光源的解吸電離飛行時間質(zhì)譜儀。充分考慮到離子化器參數(shù)的選擇應盡量避免過多的分子碎片以及達到亞微米級的空間分辨能力。因此，他們研制成125納米VUV激光光源作為該儀器的離子化器，與傳統(tǒng)的離子化器相較而言，其單光子電離能較高，可電離大部分有機生物樣品而又不產(chǎn)生過多的質(zhì)量碎片，并且最小聚焦光斑尺寸可達亞微米級，因而十分有利于單細胞相關(guān)生命物質(zhì)的研究。

　　從離子化器的空域投影函數(shù)可見，在x、y軸方向通過調(diào)整透鏡對VUV激光光源同軸聚焦，可獲得約300納米的成像分辨率。在無需基質(zhì)輔助的情況下，可以同時探測單個癌細胞中部分內(nèi)源性分子以及外源性分子的質(zhì)譜信號。而在z軸方向，通過調(diào)整該儀器中VUV激光光源的波長或能量參數(shù)，可擁有對單細胞進行三維成像的能力。目前，該儀器的最佳深度分辨率已達15納米，在同類儀器中處于世界領先水平。

　　利用該儀器，分別繪制成單個癌細胞以及抗癌藥物治療后的癌細胞中內(nèi)源性代謝物的三維成像圖，不僅清晰的觀測到從細胞膜到細胞質(zhì)再到細胞核的三維層次結(jié)構(gòu)，而且在不同層次的結(jié)構(gòu)中，成功觀察到抗癌藥物分別與細胞質(zhì)內(nèi)磷脂分子以及核內(nèi)DNA的相互作用；與傳統(tǒng)的單層掃描成像相比較，該儀器可以在納米尺度上，探究細胞以及三維生命體不同深度的代謝物變化，可用于生物體內(nèi)的代謝組學分析。

　　此外，通過離子化器的時域投影函數(shù)可知，未來可以將后電離技術(shù)與目前的VUV激光光源融合，通過調(diào)整兩者的延遲時間對分子進行二次電離，從而增強分子的離子化效率；通過投影函數(shù)中的質(zhì)量分析器相關(guān)公式也可以看到，此套儀器還可以將簡單的線性飛行時間管替換成反射式飛行時間管，增加不同離子的飛行時間以及縮小同一類離子的飛行擴散程度，甚至融合四級桿等技術(shù)，有望進一步提高該儀器的檢測靈敏度（即降低檢測下限）以及質(zhì)量分辨率。

　　針對我國質(zhì)譜研發(fā)現(xiàn)狀，陳院士提出了幾點建議：

　　1. 發(fā)展分離分析器等核心技術(shù)；

　　2. 發(fā)展相應的計算機控制和智能化等技術(shù)，提高質(zhì)譜儀器的性能和可靠性；

　　3. 發(fā)展高效新穎的離子化技術(shù)和質(zhì)譜成像技術(shù)；

　　4. 發(fā)展相應的樣品分離、富集和標記等前處理技術(shù)；

　　5. 發(fā)展針對特定應用場合的專用質(zhì)譜儀器，促進質(zhì)譜在各個領域中的應用。